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17.05.2016

„BAMBI“ – ein mögliches neues Zielmolekül für die Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses

An immunhistochemisch gefärbten Gewebeschnitten kann man die unterschiedliche Expression von Proteinen studieren.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) metastasiert oftmals früh und geht aufgrund fehlender Behandlungsmöglichkeiten mit einer hohen Sterberate einher. Wissenschaftlern des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL-Standorte ARCN und TLRC) ist es nun gelungen, mit „BAMBI“ ein Protein zu identifizieren, dessen Regulation zu diesen Eigenschaften beiträgt. Ihre Ergebnisse zu BAMBI und dessen Zusammenspiel mit dem sogenannten TGF-β-Signalweg erschienen heute in der Online-Ausgabe des Fachmagazins Cancer Research.


Das körpereigene Protein TGF-β (Transforming Growth Factor β) hat gegensätzliche Wirkungen in verschiedenen Stadien einer Lungenkrebserkrankung: In der frühen Phase wird die Entwicklung von Krebszellen gehemmt, indem maligne Zellen durch programmierten Zelltod abgetötet werden. In späteren Stadien fördert der TGF-β-Signalweg dagegen Invasivität und Metastasierung.
In der nun publizierten Studie wurde an Gewebeproben fortgeschrittener Tumore gezeigt, dass beim NSCLC entscheidende Moleküle des TGF-β-Signalwegs aktiviert sind. Das bedeutet, dass TGF-β vermehrt an seinen Rezeptor an der Zelloberfläche bindet und dadurch eine Signalkaskade im Inneren der Zelle auslöst. Auf diesem Weg wird eine ganze Reihe von Zielgenen des TGF-β-Signalwegs aktiviert, wodurch letztlich die Metastasierungsfähigkeit der Zelle steigt.

TGF-β (grün) bindet an den funktionalen TGF-β-Rezeptor (oben) auf der Zelloberfläche und aktiviert so den TGF-β-Signalweg. TGF-β kann ebenfalls an den BAMBI-Pseudorezeptor-Komplex binden (unten). Dieser aktiviert den Signalweg nicht und führt nicht zu erhöhter Malignität des Krebses.

Auffälligerweise kommt gleichzeitig ein anderes Zelloberflächenprotein – das sogenannte BAMBI – in Lungentumorgeweben seltener vor. BAMBI ist Teil eines Pseudorezeptors, der – im Gegensatz zum funktionellen TGF-β-Rezeptor – kein Signal in die Zelle weiterleitet. Der funktionelle TGF-β-Rezeptor konkurriert mit dem BAMBI-Pseudorezeptor um die Bindung von TGF-β. Je weniger BAMBI-Protein sich also auf der Zelloberfläche befindet, desto mehr Signal wird über den funktionellen TGF-β-Rezeptor in die Zelle weitergeleitet. BAMBI ist somit ein negativer Regulator des TGF-β-Signalwegs. „Durch die verminderte Bildung von BAMBI steigert der Tumor seine Bösartigkeit“, kommentiert Dr. Sebastian Marwitz (Forschungszentrum Borstel) die experimentellen Ergebnisse. Einen Grund für die verminderte Bildung von BAMBI konnten die Wissenschaftler ebenfalls finden: Der Promotor des BAMBI-Gens weist in Tumorzellen eine stärkere DNA-Methylierung auf, wodurch das Gen stillgeschaltet wird.

In weiterführenden Versuchen wollten die Wissenschaftler klären, was passiert, wenn die man Tumorzellen so beeinflusst, dass sie wieder BAMBI-Protein produzieren. Verlieren sie dadurch ihre malignen Eigenschaften? In der Tat verhalten sich die so manipulierten Zellen weniger invasiv. „Diese Ergebnisse zeigen die Bedeutung von quantitativen, zeitaufgelösten Untersuchungen für die Entschlüsselung von molekularen Mechanismen, die zur Krebsprogression beitragen können“ sagt Prof. Dr. Ursula Klingmüller (Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg). Auch im Tierversuch bilden sich weniger und kleinere Tumore, wenn man Mäusen Zellen injiziert, in denen die Produktion von BAMBI-Protein zuvor wiederhergestellt wurde. Prof. Dr. Torsten Goldmann (Forschungszentrum Borstel), der die Studie gemeinsam mit Ursula Klingmüller leitete, bewertet dies wie folgt: „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Blockierung des TGF-β-Signalwegs eine neue Option zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ist.“

Die Publikation im Fachmagazin Cancer Research ist das Ergebnis eines erfolgreichen translationalen Kooperationsprojekts zwischen den DZL-Standorten ARCN und TLRC, in dem Grundlagenwissenschaftler und klinische Forscher zusammenarbeiteten. Beteiligt vonseiten des Airway Research Center North (ARCN) waren Wissenschaftler des Forschungszentrums Borstel, der LungenClinic Grosshansdorf und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein in Kiel. Vom Translational Lung Research Center (TLRC) in Heidelberg beteiligten sich Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), der Universität Heidelberg und des Universitätsklinikums Heidelberg.

Weitere Informationen: Marwitz S, Depner S, Dvornikov D, Merkle R, Szczygiel M, Müller-Decker K, Lucarelli P, Wäsch M, Mairbäurl H, Rabe KF, Kugler C, Vollmer E, Reck M, Scheufele S, Kröger M, Ammerpohl O, Siebert R, Goldmann T, Klingmüller U (2016) Downregulation of the TGF-β pseudoreceptor BAMBI in non-small cell lung cancer enhances TGF-β signaling and invasion. Cancer Res 76: 3785-3801
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/jbul



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